Ядро: лактозы моногидрат — 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 101 — 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) — 35,0 мг; кроскармелоза натрия — 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е15 (гипромеллоза Е15) — 9,0 мг; магния стеарат — 9,0 мг.

Пленочная водорастворимая оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза Е5 (гипромеллоза Е5) — 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) — 1,8 мг; титана диоксид — 4,0 мг; полисорбат 80 — 0,2 мг.

Описание лекарственной формы

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой комбинации тенофовир + эмтрицитабин и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, и тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и С_m_ах тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира предпочтительно принимать комбинацию тенофовир + эмтрицитабин вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'‑O‑глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (около 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70–80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дезопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей (до 18 лет) не изучалась. Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ‑инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела ≥35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) внутрь или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших один раз в день дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата). Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата у детей до 2 лет не проводились. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.

Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение — если КК составляет 50–79 мл/мин, нарушение средней степени — при КК 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение — при КК 10–29 мл/мин).

Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг* ч/мл (6%), 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковыx концентраций в плазме крови и снижение уровней C_min, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, не инфицированных ВИЧ, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 часов повышается до 42857 нг*ч/мл (29%).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50–60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Исследования фармакокинетики эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у детей с нарушением функции почек не проводились. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени по классификации Чайлд‑Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (%CV) значения С_mах и AUC_0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Фармакодинамика

Механизм действия

Доквир — это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Эмтрицитабин — нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же, как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность

In vitro:

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или к тенофовиру в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину, с мутациями M184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину. ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена К70Е в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

In vivo —лечение ВИЧ-1:

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/ эфавиренз (значение р <0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

- ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или К70Е;

- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

In vivo — доконтактная профилактика:

Образцы плазмы, полученные в ходе 2 клинических исследований ВИЧ‑неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (т. е., K65R, К70Е, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ‑инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации M184I и M184V обнаружены у 2 из 2 пациентов из группы, принимавшей комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, и у 1 из 8 пациентов из группы плацебо.

В ходе другого клинического исследования не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, К70Е, M184V или M184I на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата), выявлена мутация K65R ВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину).

Дети

Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей в возрасте до 12 лет не изучали.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или, которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности.

Доконтактная профилактика (ДКП):

В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»).

- Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»).

- Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек.

- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

- Период грудного вскармливания.

- Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

- Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

- У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо‑галактозной мальабсорбцией.

- Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин).

С осторожностью

- у пациентов с сахарным диабетом;

- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

- у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);

- у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);

- совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

- противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

- пациентам с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»);

- пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы

Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Таблетку препарата Доквир можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Назначение препарата Доквир должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ‑инфекции.

Дозы

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.

Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Доквир, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Доквир и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата Доквир прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Доквир возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Доквир, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Взрослые с нарушением функции почек

Препарат Доквир следует применять у отдельных лиц с КК <80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. См. таблицу 1.

Таблица 1. Рекомендации относительно дозировок для отдельных лиц с почечной недостаточностью

	Лечение ВИЧ-1 инфекции	Доконтактная профилактика
Нарушения функции почек легкой степени (КК 50–80 мл/мин)	Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Доквир один раз в сутки (см. раздел «Особые указания»).	Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Доквир один раз в сутки неинфицированными пациентами с КК 60–80 мл/мин. Прием препарата Доквир не рекомендован пациентам с КК <60 мл/мин, неинфицированным ВИЧ-1, в связи с отсутствием данных у данной популяции (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Нарушения функции почек средней степени (КК 30–49 мл/мин)	Прием препарата Доквир каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек (см. раздел «Особые указания»).	Прием препарата Доквир не рекомендован для данной популяции.
Нарушения функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе	Препарат Доквир не рекомендован, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.	Прием препарат Доквир не рекомендован для данной популяции.

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Доквир у детей до 12 лет пока не установлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные действия

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 инфекция

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Доконтактная профилактика

В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали тенофовир и эмтрицитабин один раз в сутки в качестве доконтактной профилактики, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом тенофовира и эмтрицитабина выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе тенофовира и эмтрицитабина одного из исследований была головная боль (1%).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата Доквир, приводятся ниже (Таблица 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2. Побочные реакции, ассоциированные с приемом комбинированного препарата тенофовира и эмтрицитабина, и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовир
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто	Нейтропения
Нечасто	Анемия²
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто	Аллергическая реакция
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Гипофосфатемия¹
Часто	Гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто		Гипокалиемия¹
Редко		Лактоацидоз
Нарушения психики:
Часто	Необычные сновидения, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	Головная боль	Головокружение
Часто	Головокружение	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	Диарея, тошнота	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия	Боли в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто		Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто	Повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия	Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Редко		Жировая дистрофия печени, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		Кожная сыпь
Часто	Везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)²
Нечасто	Ангионевротический отек³
Редко		Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто	Повышение активности креатинкиназы
Нечасто		Рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹
Редко		Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^1,3, миопатия¹
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто		Повышение креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони
Редко		Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)³, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто		Астения
Часто	Боль, астения

¹ Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³ Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ‑инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n = 319).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Доквир может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз

При применении тенофовира дизопроксила в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о случаях лактоацидоза. Пациенты с предрасполагающими факторами, в частности, декомпенсированной болезнью печени, или пациенты, получающие сопутствующие лекарственные препараты, известные как индуцирующие лактоацидоз, входят в группу повышенного риска развития тяжелого лактоацидоза на фоне лечения тенофовира дизопроксилом, включая летальные исходы.

Параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Дети

В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5%) и изменение цвета кожи (31,8%) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрослых (см. раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались при клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций).

В клинических исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста от 2 до <18 лет и ВГВ-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до <18 лет, сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (см. раздел «Особые указания»).

89 ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксил фумарат в среднем в течение 331 недели. Сорок восемь (9,0%) пациентов прекратили лечение препаратом в связи с нежелательными реакциями со стороны почек, пять лиц (5,6%) имели лабораторные признаки, соответствующие тубулопатии проксимального типа, четыре из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие особые группы пациентов

Лица с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Доквир, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ‑инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Поскольку в препарате Доквир содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата Доквир. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР₄₅₀-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение не рекомендовано

Препарат Доквир не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в форме фумарата), тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. раздел «Особые указания»).

Препарат Доквир не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин

Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 3).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата Доквир с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата Доквир с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Доквир или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами, представлены ниже в Таблице 3 (увеличение обозначено <↑>, уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», два раза в сутки — «b.i.d,» и один раз в сутки — «q.d.»). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.

Таблица 3. Взаимодействие между препаратом Доквир или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям	Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, С_m_ах, C_min с 90% доверительным интервалом, если имеется (механизм)	Рекомендация относительно одновременного применения с препаратом Доквир (200 мг эмтрицитабина, 245 мг тенофовира дизопроксила)
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./l00 мг q.d./300 мг q.d.)	Атазанавир AUC: ↓ 25% (↓42–↑3) С_mах: ↓ 28% (↓50–↑5) C_min: ↓ 26% (↓46–↑10) Тенофовир AUC: ↑ 37% С_mах: ↑ 34% C_min: ↑ 29%	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Атазанавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 vu q.d.)	Дарунавир AUC: ↔ C_min: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 22% C_min: ↑ 37%	Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в том числе нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Лопинавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./ 300 мг q.d.)	Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 32% (↑25–↑38) С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 51% (↑37–↑66)	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение препарата Доквир и диданозина не рекомендуется (см, раздел «Особые указания»).
Диданозин/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Ламивудин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Ламивудин: AUC: ↓ 3% (↓8% до ↑15) С_m_ах: ↓ 24% (↓44 до ↓12) C_min: не вычислялось (НВ) Тенофовир: AUC: ↓ 4% (↓15 до ↑8) С_m_ах: ↑ 102% (↓96 до ↑108) C_min: НВ	Ламивудин и препарат Доквир нельзя назначать одновременно (см. раздел «Особые указании»).
Эфавиренз/Тенофовира дизопроксила фумарат	Эфавиренз: AUC: ↓ 4% (↓7 до ↓1) С_m_ах: ↓4 % (↓9 до ↑2) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 1% (↓8 до ↑6) С_m_ах: ↑ 7% (↓6 до ↑22) C_min: НВ	Никакой корректировки дозы эфавиренза не требуется.
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ)
Адефовир дипивоксил/Тенофовира дизопроксила фумарат	Адефовир дипивоксил: AUC: ↓ 11% (↓14 до ↓7) С_m_ах: ↓ 7% (↓13 до ↓0) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 2% (↓5 до ↑0) С_m_ах: ↓ 1 % (↓7до ↑6) C_min: НВ	Адефовир дипивоксил и препарат Доквир нельзя назначать одновременно (см. раздел «Особые указания»).
Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С (ВГС)
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d. /100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)¹	Ледипасвир: AUC: ↑ 96% (↑74 до ↑121) С_m_ах: ↑ 68% (↑54 до ↑84) C_min: ↑ 118% (↑91 до ↑150) Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 42 % (↑34 до ↑49) Атазанавир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 63 % (↑45 до ↑84) Ритонавир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 45% (↑27 до ↑64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_m_ах: ↑ 47% (↑37 до ↑58) C_min: ↑ 47% (↑8 до ↑57)	Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного приема тенофовира дизопроксил фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира могут усилить нежелательные явления, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушении функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/ софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./l00 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)¹	Ледипасвир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27% (↓35 до ↓18) С_m_ах: ↓ 37% (↓48 до ↓25) GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 48% (↑34 до ↑63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑42 до ↑59) С_m_ах: ↑ 64% (↑54 до ↑74) C_min: ↑ 59% (↑49 до ↑70)	Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного приема тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира могут усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особые указании»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/ 400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↓ 34% (↓41 до ↓25) С_m_ах: ↓ 34% (↓41 до ↑25) C_min: ↓ 34% (↓43 до ↑24) Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑77 до ↑123) С_m_ах: ↑ 79% (↑56 до ↑104) C_min: ↑ 163% (↑137 до ↑197)	Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% (↑31 до ↑50) С_m_ах: C_min: ↑ 91 % (↑74 до ↑110)	Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/ 400 мг q.d.) + Долутегравир (50 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Долутегравир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% (↑59 до ↑71) С_m_ах: ↑ 61% (↑51 до ↑72) C_min: ↑ 115%(↑105 до ↑126)	Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 42% (↑37 до ↑49) Велпатасвир: AUC: ↑ 142% (↑123 до ↑164) С_m_ах: ↑ 55% (↑41 до ↑71) C_min: ↑ 301% (↑257 до ↑350) Атазанавир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 39% (↑20 до ↑61) Ритонавир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↑ 29% (↑15 до ↑44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min:↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_ma_х: ↑ 55% (↑43 до ↑68) C_min: ↑ 39% (↑31 до ↑48)	При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/ велпатасвира и атазанавира/pитонавира повышенная плазменная концентрация тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с софосбувиром/ велпатасвиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Дарунавир/ Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 28% (↓34 до ↓20) С_m_ах: ↓ 38% (↓46 до ↓29) GS-331007²: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ С_mах: ↓ 24% (↓35 до ↓11) C_min: ↔ Дуранавир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ С_mах: ↔- C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% (↑33 до ↑44) С_mах: ↑ 55% (↑45 до ↑66) C_min: ↑ 52% (↑45 до ↑59)	При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/ велпатасвира и дарунавира/ритонавира повышенная плазменная концентрация тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с софосбувиром/ велпатасвиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Лопинавир/ Ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 29% (↓36 до ↓22) С_mах: ↓ 41% (↓51 до ↓29) GS-331007²: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ С_mах: ↓ 30% (↓41 до ↓17) C_min: ↑ 63% (↑43 до ↑85) Лопинавир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_mах: ↑ 42% (↑27 до ↑57) C_min: ↔	При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/ велпатасвира и лопинавира/ ритонавира повышенная плазменная концентрация тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с софосбувиром/велпатасвиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек (см. раздел «Особые указании»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d) + Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_mах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↓ 21% (↓58 до ↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% (↑34 до ↑45) С_mах: ↑ 46% (↑39 до ↑54) C_min: ↑ 70% (↑61 до ↑79)	Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↑ 38% (↑14 до ↑67) GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53% (↓61 до ↓43) С_m_ах: ↓ 47% (↓57 до ↓36) C_min: ↓ 57% (↓64 до ↓48) Эфавиренз: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% (↑68 до ↑94) С_m_ах: ↑ 77% (↑53 до ↑104) C_min: ↑ 121% (↑100 до ↑143)	Ожидается, что совместное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренза приведет к снижению плазменной концентрации велпатасвира. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира с режимами, содержащими эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_mах: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% (↑34 до ↑46) С_m_ах: ↑ 44% (↑33 до ↑55) C_min: ↑ 84% (↑76 до ↑92)	Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»).
Велпатасвир/Воксилапревир/ Софосбувир (100 мг/100 мг + 100 мг /400 мг q.d.)³ + Дарунавир (800 мг q.d.) + Ритонавир (100 мг q.d.) + Эмтиритабин/Тенофовира дивопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: Н/Д GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: Н/Д Велпатасвир: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143% С_mах: ↑ 72% C_min: ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ С_mах: ↔ C_min: ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% С_mах: ↑ 60% C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% С_m_ах: ↑ 48% C_min: ↑ 47%	Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного применения тенофовира дизопроксила, велпатасвира/ воксилапревира/ софосбувира и дарунавира/ритонавира могут усиливать нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при одновременном применении с велпатасвиром/ воксилапревиром/ софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью при тщательном контроле функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир (400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ С_m_ах: ↓ 19% (↓40 до ↑10) GS-331007²: AUC: ↔ С_m_ах: ↓ 23% (↓30 до ↑16) Эфавиренз: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ С_m_ах: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ С_m_ах: ↑ 25% (↑8 до ↑45) C_min: ↔	Никакой корректировки дозы не требуется.
Рибавирин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Рибавирин: AUC: ↑ 26% (↑20 до ↑32) С_m_ах: ↓ 5% (↓11 до ↑1) C_min: НВ	Никакой корректировки рибавирина не требуется
Противовирусные препараты против вируса герпеса
Фамцикловир/Эмтрицитабин	Фамцикловир: AUC: ↓ 9% (↓16 до ↓1) С_m_ах: ↓ 7% (↓22 до ↑11) C_min: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 7% (↓13 до ↓1) С_m_ах: ↓ 11% (↓20 до ↑1) C_min: НВ	Никакой корректировки дозы фамцикловира не требуется.
Противомикобактериальные препараты
Рифампицин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Тенофовир: AUC: ↓ 12% (↓16 до ↓8) С_m_ах: ↓ 16% (↓22 до ↓10) C_min: ↓ 15% (↓12 до ↓9)	Никакой корректировки дозы не требуется.
ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/Этинилэстрадиол/ Тенофовира дизопроксила фумарат	Норгестимат: AUC: ↓ 4 % (↓32 до ↑34) С_m_ах: ↓ 5% (↓27 до ↑24) C_min: НВ Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4% (↓9 до ↑0) С_m_ах: ↓ 6% (↓13 до ↑0) C_min: ↓ 2% (от ↓9 до ↑6)	Никакой корректировки дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Такролимус/Тенофовира дизопроксила фумарат/ Эмтрицитабин	Такролимус: AUC: ↑ 4 % (↓3 до ↑11) С_m_ах: ↑ 3 % (↓3 до ↑9) C_min: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5% (↓9 до ↓1) С_m_ах: ↓ 11% (↓17 до ↓5) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↑ 6% (↓1 до ↑13) С_m_ах: ↑ 13% (↑1 до ↑27) C_min: НВ	Никакой корректировки дозы такролимуса не требуется.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/Тенофовира дизопроксила фумарат	Метадон: AUC: ↑ 5% (↓2 до ↑13) С_m_ах: ↑ 5% (↓3 до ↑14) C_min: НВ	Никакой корректировки дозы такролимуса не требуется.

НВ = не вычислялось.

¹ Данные, полученные при одновременном приеме ледипасвира/софосбувира. Отсроченное во времени назначение (с интервалом в 12 часов) дало сходные результаты.

² Преобладающий метаболит софосбувира в системном кровообращении.

³ Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, характерной для пациентов, инфицированных ВГС.

Передозировка

В случае передозировки, за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Особые указания

Передача ВИЧ

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, нельзя исключать остаточного риска инфицирования. Поэтому необходимо применять соответствующие меры безопасности, чтобы избежать передачи вируса.

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Препарат Доквир не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции

Препарат Доквир не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема препарата Доквир неизвестна.

Препарат Доквир следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1 инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем).

Риск развития резистентности при наличии скрытой ВИЧ-1 инфекции

Препарат Доквир следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом ВИЧ (см. раздел «Противопоказания»). При приеме препарата Доквир с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каж�